Seu primeiro rompimento com os cânones da pintura acontece em 1954. Faz telas geométricas que extrapolam os limites da moldura, rompendo com a estrutura do quadro. Realizou outra individual no Ministério de Educação e Saúde e, ainda neste mesmo ano, ingressou no Grupo Frente, juntamente com Hélio Oiticica, Décio Vieira, Ivan Serpa, Aluísio Carvão e Lígia Pape.
Em 1959, expôs seus "Bichos", placas de metal articuladas por dobradiças. É quando sua obra começa a se abrir à participação do público, com o trabalho sendo manipulado pelo espectador. Nesse mesmo ano, juntamente com Hélio Oiticica e Ferreira Gular, entre outros, rompeu com o movimento concreto por acreditarem que o rigor geométrico acabara por se tornar limitador lançando, assim, o neoconcretismo.
A partir de 1964 Lygia começou a explorar o corpo humano, criando objetos para serem colocados sobre o corpo do espectador. Começou a ganhar repercussão internacional nesse época. Em 1964 e 1965 expôs na galeria Signals de Londres. Em 1968 a Bienal de Veneza dedica uma sala especial a seus trabalhos. Na segunda metade da década de 1960 sua obra dá outra guinada. Em 1967 ela cria "O Eu e o Tu", uma roupa que abriga o corpo de duas pessoas se tocando.
Entre 1970 e 1975 viveu em Paris, onde foi professora na Sorbonne, ultrapassando os limites da arte para buscar em seus alunos reações que trouxessem à tona impulsos reprimidos, substituindo-os por energia criativa. Estimulava os discípulos a usar elementos até então estranhos em uma sala de aula, tais como tubos de caça submarina, saquinhos de plástico cheios de água, bolinhas de pingue-pongue e outros materiais fora da didática convencional.
